Изберете страница

Фиксирани комбинации

                            ФИКСИРАНИ КОМБИНАЦИИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ГЛАУКОМА

                                                            Д-р Станка Узунова
                                       Специализиран очен кабинет, гр.Пловдив
                                      
Понастоящем терапията на глаукома се състои в понижение на вътреочното налягане поради добрата корелация между неговото ниво и риска от прогресивна загуба на зрително поле. От съществено значение е приложението на подходящ лекарствен продукт. Понижението на вътреочното налягане с повече от 20% от базовата стойност доказано забавя прогресията на първичната откритоъгълна глаукома. Особено важно е ВОН да се поддържа в индивидуалната за пациента норма, без резки колебания в стойностите му за продължителен период.

Установено е, че 60% от пациентите с глаукома не получават адекватна терапия през първата година от диагностициране на заболяването. От друга страна, 49% от тях използват два или повече лекарствени продукта за понижение на ВОН. Има няколко клинични ситуации, при които пациента е показан за повече от едно лекарство:
– когато изписаните капки са ефективни, но не е достигнато таргетното ВОН
– при прогресия на заболяването
– когато диагнозата се поставя в напреднал стадий

Преди внедряването на бета-блокерите повечето локални хипотензивни препарати са прилагани три и повече пъти дневно, със значителни локални странични ефекти. Timolol има добра очна поносимост, прилага се два пъти дневно и дълги години е използван по целия свят за лечение на глаукома. Въвеждането на простагландиновите аналози, с доза един път дневно, по-добра редукция на ВОН и относително малко локални странични ефекти води до замяната на бета-блокерите като първа линия на лечение. Това се демонстрира и в проучването Ocular Hypertension Treatment Study /OHTS/. Причините в много случаи да продължават да се изписват бета-блокери като първо средство на избор са свързани вероятно с това, че Timolol е добре познато лекарство, прилагано години наред.

Когато лекарството на първи избор не води до достигане на таргетното ВОН, трябва да се вземе решение относно лечението. Вариантите са два: да се избере лекарство от друга група или да се прибави второ лекарство. Няма точна формула как да се процедира, но трябва да се има предвид следното:
– ако първото лекарство няма особен ефект върху флуктуацията на очното налягане, то се определя като неефективно и трябва да се смени с лекарство от друга група
– ако първото лекарство има много малък хипотензивен ефект, а чрез лекарство от друга група би могла да се достигне желаната редукция на ВОН, трябва да се премине на алтернативна монотерапия
– ако първото лекарство има хипотензивен ефект в рамките на очакваното, но този ефект е недостатъчен за конкретния пациент, тогава трябва да се прибави второ лекарство.

Търсенето на решение относно препарат, който да увеличи съдействието на пациента и да намали неудобството от честото накапване довежда до комбинирането на два препарата в един флакон. Една от най-старите комбинации е epinephrine+pilocarpine, която се е провалила поради нуждата от четири пъти дневно накапване на pilocarpine, което предозира epinephrine. По-късно са предложени комбинации на pilocarpine с бета-блокери – timolol, betaxolol. В последните години са въведени комбинации с простагландинови аналози поради мощното им действие, както и поради факта, че те са признати като  първа линия при лечение на глаукома.
Капките в един флакон са предпочитани от пациента и подобряват неговото сътрудничество. В тази връзка употребата на фиксирани комбинации води до допълнителна редукция на ВОН и постигане на желаното ВОН.

Възниква въпроса: как, кога и при кои пациенти би трябвало да се използва фиксирана комбинация?

1. Фиксираните комбинации се използват като втора линия на лечение при болни от глаукома. Много рядко биха могли да се използват и като първа линия
2. Прилагат се при първична откритоъгълна глаукома, очна хипертензия и псевдоексфолиативна глаукома, когато за понижение на ВОН са необходими два медикамента
3. Трябва да се има предвид, че преди изписване на фиксирана комбинация, е необходимо да се остави достатъчно време за преценка по отношение ефективността на приложената монотерапия
4. Фиксираните комбинации са подходящи при пациенти, при които е необходимо да се добави медикамент за допълнително намаляне на ВОН
5. Подходящи са също когато всяко от двете лекарства е безопасно и ефективно, но не достатъчно ефективно, за самостоятелно постигане на таргетното ВОН.

При комбинирането на две лекарства в един флакон са постигнати някои предимства:
– намалява се честотата на накапване
– намаляват страничните ефекти на консерванта, който има негативно действие върху очната повърхност
– намалява риска от грешка при дозиране
– употребата на фиксирана комбинация подобрява сътрудничеството и постоянството на пациента, сравнено с прилагането на два отделни препарата, което от своя страна подобрява значително ефекта на медикамента. На това се дължи факта, че при преминаване на лечение с фиксирана комбинация налягането се подобрява, макар че преди това пациентът е ползвал същите препарати, но поотделно.
– няма ефект на отмиване при накапване на двете лекарства за кратък период. Доказано е, че при накапване на второто лекарство 1 минута след първото има wash out ефект от 45%

Налице са и някои недостатъци:
– употребата на фиксирана комбинация е показана, когато и двете съставки са подходящи за пациента, тъй като се наблюдават страничните ефекти и на двата препарата.
– всички достъпни понастоящем фиксирани комбинации съдържат Timolol. Възможно е комбинации без Timolol да са по-ефективни. На пациенти, при които е противопоказано изписването на бета-блокери /кардиоваскуларни и белодробни проблеми/, не трябва да се изписва фиксирана комбинация
– не могат да се използват едновременно две фиксирани комбинации, тъй като дозата на Timolol ще бъде двойна
– трябва да се има предвид, че продължителната употреба на Timolol води до тахифилаксия
– нито една от съвременните фиксирани комбинации не се произвежда без консервант
– нямат съществено намаляване на ВОН в сравнение с прилагането на двата съдържащи се в комбинацията препарата поотделно

Налични понастоящем фиксирани комбинации:

   
* не се предлагат в България   
** Timolol навсякъде е 0,5%
*** съществуват и други комбинации, които не се предлагат в България

Timolol + простагландинов аналог

Тази комбинация представлява голям терапевтичен интерес поради уникалното си фармакологично действие.
Намаляването на ВОН се осъществява по два механизма: простагландиновият аналог увеличава увеосклералния отток, а бета-блокерът намалява продукцията на вътреочна течност чрез блокиране на адренергичните рецептори. Доказано е, че по отношение намаляването на ВОН фиксираната комбинация има подобен ефект, както и прилагането на двата медикамента поотделно.
Приложението е един път дневно сутрин или вечер.
Страничните локални ефекти са изразени в различна степен и най-често се наблюдават при сини ириси. Свързани са с хиперемия, чувство за чуждо тяло, сухота, алергичен конюнктивит, очен дискомфорт, замъглено зрение, сърбеж, сълзене. По отношение на общите странични ефекти трябва да се имат предвид противопоказанията на бета-блокерите.

– Timolol 0,5% и Latanoprost 0,005% – Xalacom
Проучванията показват, че Xalacom има подобен ефект при намаляване на ВОН при пациенти, които са преминали на това лечение от Timolol и Latanoprost, прилагани поотделно. Води до стабилно и трайно понижаване на ВОН до 37% от базовата стойност.
Прилага се по една капка дневно сутрин или вечер.
Има добра поносимост. Необходимо е да се съхранява в хладилник до отваряне на флакона, а след това да се държи на тъмно.

– Timolol 0,5% и Travoprost 0,004% – Duotrav
До 24 часа след накапване ВОН намалява с до 38% от базовото налягане. В 8 часа сутринта измереното ВОН е до 12 mmHg по-ниско в сравнение с базовата стойност. Същата ефективност остава запазена на 2-та, 6-та седмица и 3-я месец. Средната стойност на ВОН остава под 18 mmHg при всички измервания след приложение на Duotrav. По отношение на страничните ефекти, фиксираната комбинация показва по-добра толерантност, отколкото препаратите прилагани поотделно.
Прилага се по една капка дневно сутрин или вечер. ВОН се стабилизира за по-малко от две седмици след започване на приложението. Подобно на Travoprost,  не се налагат специални условия на съхранение.

– Timolol 0,5%  и Bimatoprost 0,03% – Ganfort
Това е нова фиксирана комбинация и продължават проучванията относно нейната ефективност. Bimatoprost намалява ВОН чрез подобряване на оттока на вътреочната течност както през трабекуларната мрежа, така и по увеосклерален път.
Приложението е един път дневно. Страничните ефекти са свързани със сухота, пигментация на кожата, като хиперемията е значително по-малка – 8,5% в комбинацията, отколкото наблюдаваната 18,9% само при приложението на bimatoprost. Няма специални условия на съхранение.

Timolol + карбоанхидразен инхибитор

– Timolol 0,5% и Dorzolamide 2% – Cosopt
ВОН намалява поради инхибиране продукцията на вътреочна течност. Препарата е добре поносим. Намалява средните стойности на ВОН с 9 mmHg от базовото налягане. Harris отбелязва, че този продукт има ефект върху кръвния ток и невропротекцията при глаукома.  Мултицентрово голямо рандомизирано проучване – European Glaucoma Prevention Study показва, че Cosopt не предпазва зрителното поле при пациенти с очна хипертензия.
Прилага се сутрин и вечер по една капка. Основните странични ефекти са свързани с парене в очите, горчив или необичаен вкус в устата.  Необходимо е флакона да се съхранява на тъмно.

Timolol и алфа агонист

–   Timolol 0,5% и  Brimonidine 0,2% – Combigan
Combigan е по-ефективен при намаляване на ВОН, отколкото Brimonidine и Timolol,  използвани като монотерапия. Редукцията на ВОН е около 20% и се запазва постоянна при всички визити.
Препарата е подобрен в сравнение с Brimonidine – алергичните реакции са намалени наполовина, но все пак поради наличната хиперемия 3,6% от пациентите преустановяват терапията. Противопоказан е в случаи на зле контролирана сърдечно-съдова патология.
Продължават проучванията дали невропротективният ефект на Brimonidine при животни ще бъде потвърден и при хора.

Фиксирани комбинации с Pilocarpine

Намаляват продукцията и увеличават оттока на вътреочната течност чрез редуциране съпротивлението на оттока през трабекулума на камерния ъгъл. В днешно време най-подходящата индикация е първичната закритоъгълна глаукома, както и вторична глаукома след очна хирургия. Холинергичният компонент предизвиква фронтално главоболие, вличе върху акомодацията и е противопоказан при остър ирит и при състояния, когато миозата е нежелателна, например катаракта.
У нас се прилагат препаратите
– Timolol 0,5% Pilocarpine 2% – Fotil
– Timolol 0,5 % Pilocarpine 4% -Fotil forte

При избор на медикамент за лечение на глаукома се вземат предвид няколко фактора: толерантност, локални и общи странични ефекти, цена, дозов режим, дневни флуктуации и степен на понижение на очното налягане. Ролята на фиксираните комбинации в лечението на глаукома се обсъжда когато монотерапията на първи избор е ефективна, но не достатъчна за достигане на таргетното ВОН, индивидуално за всеки пациент. Употребата на фиксирани комбинации е показана при необходимостта от прибавяне на Timolol към препарата, използван като първо средство за допълнително намаляване на ВОН и подобряване сътрудничеството на пациента.

 Търсенето на идеалното лекарство за лечение на глаукома продължава. Вероятно в бъдеще ще разполагаме с препарат с висока ефективност, опростена употреба и липса на странични ефекти, който осигурява не само понижение на ВОН, но и протекция на зрителния нерв.

Книгопис:

1. Alan Robin, Gary Novack, Neil Choplin, Medical Therapy for glaucoma, Atlas of Glaucoma, 1998, 14: 203-220
2. R.A.Hitchings, Medical Management of Glaucoma, Glaucoma Topics&Trends, quarter 2, issue 2, 2006, 1-4
3. Tony Hommer, Fixed combination therapy, Reports on Symposia&Debates of the 2007/WGC Singapore, International Glaucoma Review, Vol.9-3, 2007
4. Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ et al.:The Ocular Hypertension Treatment Study, Arch.Ophthalmol. 2002, 120:701-713
5. L.Rossetti, A review of fixed combination therapies, International Glaucoma Review Suplement, Volume 9-1, 2007, 9-12
6. Miglor S, Zeyen T,Pfeiffer N et al.: Results of the European Glaucoma Prevention Study, Ophthalmology 2005, 112:366-375
7. Terminology and guidelines for Glaucoma of European Glaucoma Society /EGS/, ed.2003, chapter 3
8. Ivan Goldberg, Optimizing Medical Therapy:Guidelines for Appropriate Use of Fixed Combinations, Glaucoma Topics&Trends, quarter 4, 2007, issue 8